Omicron, Delta, Alpha … Compreendendo o baile das variantes

Descoberta em 25 de novembro passado e declarada “preocupante” pela OMS no dia seguinte , a variante Omicron (B.1.1.529) é seguida de perto por inúmeras equipes. Pesquisadores da unidade “Doenças Infecciosas e Vetores: Ecologia, Genética, Evolução e Controle” (Universidade de Montpellier, CNRS, IRD), Mircea Sofonea, conferencista sênior, e Samuel Alizon, diretor de pesquisa, especialistas em epidemiologia e evolução das doenças infecciosas , reveja a dinâmica das variantes. Preponderância Delta, peculiaridades Omicron… Explicações em 10 pontos-chave pelos dois especialistas.

---

Por que a Delta destruiu todas as outras variantes do SARS-CoV-2 por meses?

Samuel Alizon: A variante Delta é bastante “monstruosa”. Isso pode ser verificado, por exemplo, nas estimativas do número básico de reprodução, R₀ (número médio de infecções causadas por uma pessoa infectada, em uma determinada população). Nossa equipe avaliou em cerca de 3 em um relatório de março de 2020 para linhagens ancestrais, na França. Para a variante Alpha, o R₀ ficou entre 4 e 5, o que explica sua rápida invasão no início de 2021. Para Delta, as estimativas estão entre 6 e 8.

Quase poderíamos falar de uma vantagem “qualitativa” sobre as outras variantes, como indicam os estudos de campo: se controlar a propagação de linhagens ancestrais significasse interromper a propagação de uma pandemia de gripe (R₀ <3), com Delta que é mais como controlar um vírus como a rubéola (R₀> 5). Esse choque é particularmente violento para populações com pouca vacinação ou imunidade, como vimos neste verão nas Índias Ocidentais ou mais recentemente na Europa Oriental.

Mircea T. Sofonea: Entre os vírus respiratórios humanos, apenas os da caxumba, varicela e sarampo são mais contagiosos, com R₀s geralmente estimado em mais de 10. E quanto mais rápido um vírus se espalha, mais outra variante se espalha. É um pouco mais contagiosa demorará a surgir.

Este é um resultado da biologia evolutiva ilustrada pelo modelo geométrico de Fisher, que data da década de 1930. Esquematicamente, equivale a considerar cada mutação como um movimento aleatório de um lugar para outro em uma paisagem cujo relevo representa a capacidade do vírus de se espalhar. a população humana. Por seleção natural, apenas os deslocamentos correspondentes a uma ascensão são preservados. O modelo de Fisher sugere que essa ascensão ocorre cada vez mais lentamente, porque a probabilidade de um deslocamento aleatório cair em um ponto mais alto diminui com a proximidade do topo da paisagem, o ótimo adaptativo.

Na verdade, desde julho de 2021, o número de variantes não explodiu e, em vez disso, vimos a diversificação da linha da variante Delta em uma centena de sublinhas – algumas das quais são monitoradas mais de perto devido às mutações de interesse que usam.

A Delta pode manter essa vantagem “indefinidamente”?

SA: Quanto mais pessoas forem imunizadas, seja por vacinação ou, infelizmente, pelas próprias infecções, mais o benefício da Delta diminui. Na verdade, agora sabemos que outras variantes escapam da imunidade melhor do que ela . A hipótese mais comum é, portanto, que Delta é, em última análise, substituído por linhas capazes de infectar hospedeiros imunes. No momento, a variante Beta é aquela em que os testes de laboratório detectam a maior fuga imunológica.

Experimentos com proteínas virais sintéticas permitem antecipar quais mutações, ou quais combinações de mutações, devem ser observadas.

Você enfatizou anteriormente que “você precisa saber até que ponto a variante Delta agora se adapta a nós” . O que é isso?

SA: Com contagiosidade duas vezes maior que as linhas iniciais, a variante Delta é, sem dúvida, adaptada em curto prazo à nossa espécie. A longo prazo, isso é menos certo: dependerá da duração de nossa imunidade à infecção e dos custos associados ao escape imunológico por ela. Na verdade, sabemos que certas mutações permitem que o vírus escape dos anticorpos de pacientes curados ou de pessoas vacinadas … mas não sabemos o quão contagiosos esses vírus mutantes são.

MTS: É importante ter em mente que a noção de adaptação, particularmente no caso de uma doença viral emergente, é relativa: a paisagem adaptativa mencionada anteriormente é de fato animada por movimentos comparáveis ​​ao swell. A evolução do SARS-CoV-2 ilustra bem a imagem da “corrida armamentista” em que estamos envolvidos: por enquanto, selecionamos, apesar de nós, fenótipos mais contagiosos e mais virulentos (variantes Alfa, Delta) . Agora todos os olhos estão voltados para as variantes que provavelmente ignorarão nosso segundo filtro protetor, que representa a imunidade (pós-vacinação e pós-infecciosa).

De onde poderia vir uma nova variante?

MTS: uma variante aparece como qualquer mutante, aleatoriamente. Cada uma das quase 30.000 bases (letras) do genoma do SARS-CoV-2 sofre mutação em média a cada 300.000 ciclos de divisão, e uma infecção pode produzir vários bilhões de partículas de vírus. Em última análise, a grande maioria dos indivíduos infectados pode transmitir vírus diferentes daqueles que os infectaram. Em média, estima-se que, ao longo de uma cadeia de transmissão, duas mutações aleatórias se ligam ao genoma SARS-CoV-2 a cada mês.

Um determinado mutante é considerado uma variante se exibir mudanças notáveis ​​em uma ou mais características de interesse (contagiosidade, virulência, escape imunológico, sintomatologia ou resistência a antivirais). O surgimento de uma variante geralmente corresponde a um salto mutacional, com velocidades evolutivas 2 a 4 vezes maiores.

No final das contas, cada infecção não evitada é uma oportunidade para o vírus sofrer mutação e, potencialmente, gerar uma variante. Felizmente, esses eventos permanecem muito raros, porque a maioria das mutações é deletéria .

É a população em que o vírus circula que determina quais mutações serão, neste dado contexto, vantajosas (dizemos que as pressões de seleção são diferentes): se essa população não for imune, as linhagens mais contagiosas são favorecidas; se for imune, as linhas capazes de escapar dessa imunidade se espalharão ainda mais.

SA: A isso podemos acrescentar o caso das infecções crônicas, principalmente em pessoas imunocomprometidas. Nesse caso, o nível de seleção “intra-paciente” é adicionado ao nível de seleção da população. No entanto, foi demonstrado que durante uma infecção com duração de vários meses, o sistema imunológico seleciona os vírus SARS-CoV-2 com mutações que foram encontradas em variantes .

Em tese, esse resultado não é automático e, para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) por exemplo, acredita-se que a adaptação intra-paciente aconteça em detrimento da disseminação na população. Em qualquer caso, este resultado significa que a co-circulação de HIV e SARS-CoV-2 em populações não vacinadas, como na África Subsaariana, é um grande problema de saúde, como já foi apontado durante a evolução da variante. .

O que podemos dizer mais precisamente sobre a origem do Omicron?

SA: A nova variante Omicron foi identificada na África do Sul, mas não apareceu lá a priori. Este país a detectou graças à qualidade do seu monitoramento epidemiológico e genômico. A este respeito, a reação de rejeição deste país por parte da comunidade internacional é problemática, pois corre o risco de desencorajar os esforços de vigilância.

Se a origem exata desta variante ainda é desconhecida, o mais provável é que venha de uma região da África onde o monitoramento da epidemia é limitado. Na verdade, quase não existem sequências recentes do vírus SARS-CoV-2 próximas às do Omicron: as análises do genoma indicam que seu ancestral comum com as outras variantes data de meados de 2020! Isso significa que viria de linhas que circularam por mais de um ano sem serem amostradas (o que é muito possível dado o baixo investimento para monitoramento da epidemia em muitos países africanos).

Também poderíamos considerar que o vírus passou por um reservatório animal, pois algumas de suas mutações são intrigantes. Sabe-se que o SARS-CoV-2 pode infectar mamíferos e em alguns casos, como em fazendas de visons, há relatos de retornos à população humana. Mas para a Omicron, ainda existem poucos dados para explorar essa hipótese.

A expressão “salto evolutivo” foi usada para certas variantes. O que isso significa ?

SA: Isso nos leva a um antigo debate na biologia evolutiva entre os partidários do “gradualismo”, que pode ser rastreado até Charles Darwin, e aqueles dos “equilíbrios pontuados” (os saltos), popularizado por Niles Eldredge e Stephen Jay Gould. A verdade é inspirada em ambos e a atual pandemia é um bom exemplo.

O SARS-CoV-2 é conhecido por acumular mutações genéticas naturalmente em uma taxa bastante regular, e é isso que nos permite rastreá-lo em estudos filodinâmicos. Mas a evolução de variantes também se reflecte por extensas modificações no genoma, ou “scans selectivos” onde uma mutação benéfica (e as sequências associadas) é fixo: com o primeiro a mutação D614G ( no início da pandemia, a 614 ^th aminoácido da proteína Spike era geralmente um ácido aspártico – “D” na nomenclatura especializada; aqui é substituído por uma glicina, “G”, nota), depois com a variante Alfa (as variantes Beta e Gama permaneceram em minoria em todo o mundo) e depois com a variante Delta.

Portanto, dependendo da escala para a qual você olha (mês ou ano) e dos critérios que usa (mutações neutras ou as chamadas mutações fenotípicas que afetam propriedades biológicas, como contagiosidade), você terá uma visão de continuidade ou saltos.

E como interpretar Omicron, que tem 53 mutações, incluindo cerca de 30 na proteína Spike sozinha?

SA: No momento, sabemos muito pouco sobre Omicron, mas, na verdade, seu perfil mutacional é motivo de preocupação . Como o especialista em evolução viral sul-africano Darren Martin e colegas analisam, essas mutações podem ser classificadas em três grupos  :

• Por um lado, existem todas as mutações e deleções que giram em torno da mutação N501Y na proteína Spike (Δ69-70, K417N, N501Y, H655Y, P681H). Este último já foi descrito como modificando profundamente o panorama adaptativo do vírus , ou seja, o alcance de suas possibilidades.
• Então, ainda no Spike, há um segundo conjunto de mutações em posições já mutadas em outras variantes, por exemplo na posição 484 (N440S, S477I ou E484A). Espera-se que eles tenham um efeito sobre o fenótipo das infecções, como sua contagiosidade, virulência ou sua capacidade de evadir a resposta imune.
• Finalmente, há um conjunto de 14 mutações que estão muito pouco presentes nas linhas circulantes, e mesmo quase ausentes de outros sarbecovírus conhecidos ( subgênero de betacoronavírus compreendendo os coronavírus ligados à síndrome respiratória aguda grave, incluindo SARS-CoV-2, nota do editor ) Além disso, individualmente, essas mutações parecem ser contra-selecionadas. Sua presença é, portanto, atualmente um enigma, pois a variante parece bem adaptada à nossa espécie. Uma possibilidade é que haja um efeito coletivo dessas mutações ou uma interação com outras mutações (como N501Y) de acordo com um fenômeno de epistasia, comum na genética de populações: mesmo que duas mutações A e B sejam deletérias isoladas, sua presença conjunta pode ser vantajoso.

Observe que já podemos distinguir duas sublinhas do Omicron . Eles são classificados como BA.1 e BA.2 e não têm as mesmas mutações de chave.

Que outros sinais seriam preocupantes, além dessas mudanças?

MTS: O ponto mais surpreendente é que o Omicron está associado a uma recuperação epidêmica muito forte na África do Sul, logo após a onda da variante Delta. A este respeito, deve-se notar que é muito difícil compreender os contextos nacionais. Por exemplo, nossa equipe está se esforçando muito para entender a epidemia na França. Portanto, para julgar a gravidade da situação da epidemia em um país, é melhor contar com epidemiologistas e agências de saúde daquele país … E no caso da África do Sul, esses especialistas estão preocupados.

Vários experimentos que consistem em submeter o vírus a anticorpos obtidos de pessoas vacinadas ou curadas estão em andamento. Nenhum foi publicado ainda, por isso é difícil tirar conclusões, especialmente porque os resultados preliminares são bastante divergentes entre os estudos – ou mesmo dentro de certos estudos …

Deve-se ter em mente que esses experimentos indicam uma tendência geral e não capturam a diversidade da resposta imune. No final, serão as análises estatísticas dos estudos epidemiológicos as mais úteis. Deste lado, um primeiro estudo de campo sugere uma capacidade do vírus de causar mais reinfecções do que as outras linhagens . Em outras palavras, o rápido crescimento do Omicron poderia ser explicado mais por sua capacidade de contornar as respostas imunológicas do que por seu R₀.

Qual pode ser a verdadeira difusão da Omicron em nível global?

SA: Omicron já foi detectado com baixo ruído em dezenas de países, incluindo a França. Tal distribuição nos faz pensar no que se chama de dinâmica “fonte-sumidouro” em ecologia científica: teríamos uma região do mundo onde esse vírus é majoritário e um fenômeno de dispersão em andamento.

Em vários países que têm um bom monitoramento de sua epidemia, no Reino Unido e na Dinamarca em particular, já existe um crescimento muito rápido nos testes consistentes com essa variante. Na verdade, uma vez que tem uma deleção na posição 69-70 do Spike, um dos testes de triagem que tem 3 alvos no genoma dá testes positivos com 2 dos 3 alvos presentes.

MTS: Na França, os dados de triagem, que consistem na busca por mutações específicas, fornecem uma ideia quase em tempo real da propagação de um grupo de genótipos. A vantagem é que essa técnica é mais barata e mais rápida do que o sequenciamento completo do genoma. No entanto, somente isso permite que a variante seja identificada com certeza.

Temos alguma ideia do número de variantes (interessantes ou preocupantes) que podem ter surgido sem serem detectadas?

SA: Todos os olhos estão obviamente voltados para a nova variante do Omicron , mas é difícil dizer quantos mutantes existem de interesse global. É bem provável que vários tenham surgido sem então irromper. Na verdade, mesmo com uma vantagem seletiva, os estágios iniciais da propagação de uma variante são governados pelo acaso .

MTS: Em um modelo simplista, a probabilidade de extinção de uma epidemia é 1 / R₀. Em uma primeira aproximação, com um R₀ de 3, em 33% dos casos as correntes de transmissão se desligam espontaneamente. Assim, várias introduções de SARS-CoV-2 na França podem ter ocorrido e a busca para identificar um caso índice é questionável.

É também por isso que é possível que tenham surgido várias variantes cujas cadeias de transmissão tenham morrido por conta própria. Com efeito, os eventos de super-propagação (a favor da recolha sem gestos de barreira, etc.) desempenham um papel fundamental na propagação deste vírus, sendo a maior parte das transmissões o resultado de uma minoria de casos.

Quais são as outras variantes atuais mais monitoradas?

SA: Na França, estamos monitorando cuidadosamente a linha B.1.640 , detectada pela primeira vez em março de 2021, em particular na República Democrática do Congo; não é listado como uma variante de interesse pela OMS, mas parece se espalhar muito rapidamente. Nossa equipe também identificou uma circulação de variantes Delta carregando pelo menos duas mutações associadas ao escape imunológico na proteína Spike (T95I e E484Q). Por enquanto, sua circulação permanece limitada.

Em qualquer caso, o surgimento da variante Omicron nos lembra a necessidade de ter uma visão de longo prazo para sair desta pandemia. Além do conselho científico, poucos se preocupam com isso, pois contradiz o imediatismo do tempo político e midiático. Enquanto ela é uma atriz entre outras, a pesquisa científica tem um papel importante a desempenhar, desde o desenvolvimento de tratamentos até a antecipação da evolução viral.

Infelizmente, isso ocorre a longo prazo, o que o torna pouco atraente para os políticos … e carrega o peso da falta de conhecimento científico que atravessa quase todos os círculos da sociedade francesa. Com os recentes cortes nas aulas de biologia ou física e química para a maioria dos alunos do ensino médio, as crenças em soluções milagrosas tendem a piorar ainda mais.

1. Samuel Alizon é diretor de Pesquisa do CNRS, Instituto de Pesquisa para o Desenvolvimento (IRD)
2. Mircea T. Sofonea é docente em Epidemiologia e Evolução das Doenças Infecciosas, Laboratório MIVEGEC, Universidade de Montpellier